提起九价HPV（人乳头瘤病毒）疫苗，不少人想到的词就是“价格高”“一针难求”。过去很长一段时间里，国内九价HPV疫苗都处于“人等苗”的状态，还有不少人被进口九价疫苗高昂价格劝退。
然而这一情况正在发生改变。近日，全球第二款、国内首款九价HPV疫苗馨可宁®9获得国家药品监督管理局批准上市，结束了进口九价HPV疫苗长达十余年的市场垄断，我国成为继美国后第二个具有独立自主供应高价次HPV疫苗能力的国家。
据了解，国产九价HPV疫苗由厦门大学、翔安创新实验室夏宁邵团队和万泰疫苗联合研制。这款疫苗是如何诞生的？有何独到之处？生产过程又如何把控疫苗质量？带着这些问题，新华网记者走进厦门大学和万泰疫苗，寻找答案。
全球首创！使用大肠杆菌原核表达系统
仲夏时节，走进厦门大学翔安校区，群翠环绕，建筑恢弘，一座被称为“椭圆楼”的建筑掩映在树木之间。“科学之创新，恒须突破此圆之阻力，而拓之为椭圆。”“椭圆楼”就是厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心所在地，首个国产九价HPV疫苗在这里诞生。
在“椭圆楼”的实验室里，夏宁邵团队成员、厦门大学公共卫生学院院长张军对记者介绍九价HPV疫苗研发的缘由。“我们最早开始HPV疫苗研究是在2002年，当时注意到国外HPV疫苗已经进入临床试验阶段。以前认为，疫苗只是用来预防传染病，用疫苗来预防宫颈癌肿瘤，是不是行得通？作为公共卫生领域的科研人员，我们有必要也有责任开展HPV疫苗领域的相关研究。”张军说。
宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，主要由高危型人乳头瘤病毒（HPV)持续感染引起。世界卫生组织国际癌症研究所数据显示，2022年中国宫颈癌新发病例为15.07万，死亡病例为5.57万，分别约占全球发病和死亡总数的22.8%和16.0%。
目前，预防宫颈癌最有效和经济的方式就是接种HPV疫苗。然而，我国九价HPV疫苗长期依赖进口。在此次国产九价HPV疫苗获批上市前，接种九价HPV疫苗仅有一款美国进口产品可选。
HPV疫苗研发箭在弦上，面临的第一关却是专利问题。“世界主流基因工程疫苗采用酵母细胞、昆虫细胞或哺乳动物细胞等真核细胞作为制备疫苗的表达系统，但国外企业通过专利申请方式将核心技术垄断，想要使用必须支付高昂的授权费用。我们需要找到与原有疫苗不同的制作方法，才能打破国际制药巨头的专利壁垒。”张军说。
厦门大学疫苗研发团队选择另辟蹊径，采用大肠杆菌原核表达病毒样颗粒疫苗技术体系。看似“剑走偏锋”的选择，实则是我国生物医药领域自主创新的战略突围。
彼时，用大肠杆菌表达的构想仅零星出现在科研文献中，技术路线的变化意味着从零开始。张军说，难就难在如何找到方法，让细菌“听话”，去模拟高等生物制造病毒蛋白质。“这条从‘0到1’的路，我们走了18年。”
在疫苗制作中，大肠杆菌是细胞界的超级“打工人”。在合适的培养条件下，大肠杆菌的生长速度非常快，每20分钟左右就能分裂一次。“其遗传背景清楚、转化效率高，这就使得基于大肠杆菌原核表达系统研制而成的疫苗产量高且工艺稳定。”张军说。
创新之路虽然艰难，但最终结出了硕果。2012年，厦门大学夏宁邵团队与万泰疫苗采用全球首创的原核表达病毒样颗粒疫苗技术体系，加上自主发现的戊肝病毒保护性抗原分子，成功研制出全球首款戊肝疫苗。
2019年，同样基于这项原创疫苗技术，双方团队克服关键性技术难题，历时18年研制出首款国产二价HPV疫苗（馨可宁®）,这也是全球第四支HPV疫苗。凭借对HPV16、18型的高保护率和良好安全性，万泰疫苗二价HPV疫苗已被纳入全国十余个省市的适龄女孩免费HPV疫苗接种项目。2021年，万泰疫苗二价HPV疫苗通过世界卫生组织预认证（WHO PQ），目前已成功获得20余个海外国家的市场准入并入选8个国家的HPV疫苗免疫规划项目，加速全球宫颈癌防控进程。
在2007年二价HPV疫苗成功进入临床试验验证后，研发团队瞄准第二代九价HPV疫苗。历经18年攻关，九价HPV疫苗如今正式获批，再次验证当前选择重组（大肠杆菌）病毒样颗粒疫苗技术平台的科学性。
张军介绍，自2019年起，该九价HPV疫苗已在全国开展了5项临床试验，累计纳入1.1万余名9至45岁健康志愿者，在整个临床研究观察期间安全性良好。2023年7月刊发在《柳叶刀·感染病学》上的头对头临床试验结果表明，馨可宁®9与进口九价HPV疫苗具有相似的免疫应答及安全性。此外，九价HPV疫苗男性临床试验正在进行中，覆盖更多病毒型别的二十一价HPV疫苗也处于研发中。
从戊肝疫苗到HPV疫苗，中国生物医药正在完成从“跟跑仿制”到“底层原创”的惊险一跃。国产二价和九价HPV疫苗的研发成功，彻底扭转了国际学界“原核系统不能用于病毒疫苗研制”的认知，开创了疫苗研发新范式。中国科学家用大肠杆菌搭建的“平民化”技术平台，正在为全球宫颈癌防治提供普惠解决方案，全球HPV疫苗产业格局必将迎来更深刻的变革。
