鸡尾酒疗法的尝试与挑战

采访中，路杨提到，肿瘤免疫治疗鸡尾酒疗法（Cocktail Therapy）是阿诺医药在肿瘤免疫治疗领域的核心研发策略，在公司内部被称为“C药战略”。

当前，肿瘤免疫治疗大致基于两种策略：一是针对免疫T细胞上的免疫检查点，例如PD-1、CTLA-4等，通过抑制它们可以防止肿瘤发生免疫逃逸；二是针对T细胞，增强和激发机体的抗肿瘤免疫能力，加速清除肿瘤细胞。阿诺医药则融合了上述两种策略，同时引入其他免疫疗法进行联用。

从长远来看，阿诺医药的策略始终是倾向于肿瘤免疫治疗的鸡尾酒疗法，而其现有研发的单个管线产品则分别瞄准肿瘤免疫循环（Cancer-immunity Cycle）的多个不同环节。

所谓的肿瘤免疫循环，是由两位科学家Daniel S. Chen和Ira Mellman于2013年提出的一个概念，该循环从肿瘤细胞释放抗原开始，到杀死肿瘤细胞结束。这一概念解释了免疫系统杀伤肿瘤细胞的机制，更好地理解肿瘤免疫的多环节、多步骤的复杂性。

阿诺医药目前进展较快的几款候选药物即针对不同环节。例如， AN0025（EP4拮抗剂）是一种研发进度较快的高活性和高选择性的口服EP4拮抗剂，通过作用于EP4受体改变肿瘤微环境从而促进机体免疫作用。另一款AN1004 (pelareorep)则是溶瘤病毒生物制剂，其为一种未经基因修饰的非致病性的呼肠孤病毒，可克服中和抗体作用，通过激活人体自身免疫系统，能有选择性的感染和摧毁肿瘤细胞，用于治疗多种实体瘤和血液恶性肿瘤。而AN4005则是PD-L1小分子抑制剂，程序性死亡配体1 (PD-L1)又称分化簇274 (CD274)或B7同源物1 (B7-H1)，肿瘤细胞可利用其细胞表面产生的PD-L1来逃避T细胞的破坏。加入PD-1/L1抑制剂后，T淋巴细胞的PD-1和肿瘤细胞的PD-L1不能有效结合，从而打破肿瘤免疫逃逸机制。

这些不同环节的布局都将成为阿诺医药以后肿瘤免疫治疗鸡尾酒疗法“工具箱”中的利器。

路杨谈到，无论从发生机制还是从肿瘤的异质性来看，肿瘤都是非常复杂的一种疾病，“因为肿瘤的复杂性和异质性，导致它通过单一机制或者简单的两种机制无法取得特别好的治疗效果；而人类历史上，我们在解决复杂疾病的时候，有过非常成功的鸡尾酒疗法案例。所以我们认为，未来肿瘤治疗这个领域也会适用鸡尾酒疗法的这种治疗理念。”

阿诺医药的目标正是通过联合免疫疗法和多种肿瘤治疗方案来进一步提高癌症患者的客观缓解率和总生存期。AN2025、AN0025及PD-L1抗体三联疗法就是他们的典型尝试之一，在目前已完成的临床前研究中，公司方面宣称观察到了很强的抗肿瘤活性。阿诺医药与罗氏制药达合作开展了一项I期临床试验，评估了阿诺医药AN2025（PI3K抑制剂）、AN0025（EP4拮抗剂）以及罗氏Atezolizumab（Tecentriq?，阿替利珠单抗）三联疗法对多种PI3KCA突变实体瘤的疗效。

路杨同时也提到，在不可手术的、复发或转移的晚期实体瘤患者，鸡尾酒疗法并不会是未来肿瘤治疗的唯一解决方案。“基因突变导致的肿瘤会被靶向疗法占据一线治疗的位置，非基因突变驱动的肿瘤患者将会是免疫治疗的适用人群，而针对该部分人群，鸡尾酒疗法极有可能是一个成功的潜在解决方案。”

当然，阿诺医药推崇的肿瘤鸡尾酒疗法在临床试验方面也面临着更为复杂的挑战。“我们知道，如果把两个未批准的新分子联用在一起，整体临床与研发优化的复杂程度，包括监管层面的沟通等很多方面都会出现一些创新性的挑战。” 

国际合作是发展的必由之路

作为一家生物医药的创新公司，阿诺医药在近年来陆续和默沙东、罗氏制药等跨国巨头合作。此外，除在浙江杭州设立研发中心，阿诺医药还于2018年1月根据特拉华州法律注册成立了阿诺医药美国总部。这家公司的商业化战略更是明确为，先行抢占美国的市场份额，继而逐步打入中国、欧洲及日本等其他重要市场。

路杨表示，从新兴的生物制药公司角度来说，和跨国巨头的合作一方面能够获得有着非常丰富临床经验的大公司的临床支持，利于切入到全球一流研究者的临床试验中去，另一方面能够极大降低公司的临床投入，从而推进更多优质靶点药物的临床试验进程。“这对整个业界的推动是大有裨益的，不但能够加快一项新兴技术在临床中的应用，同时也可以降低双方的潜在临床风险。”

至于成立美国总部，路杨以公司进展最快的AN2025 (buparlisib，PI3K抑制剂)为例阐述了其必要性。“我们在全球超过15个主要市场开展国际多中心的三期临床试验，包括北美、欧洲、亚洲等区域中的多个国家，整个三期临床试验接近500个患者，因为要跟国际顶级的临床试验主要研究者打交道，所以我们需要一个更为国际化的团队，可以快速推进全球多中心临床试验的进行。秉承着这一理念，我们设立了美国公司，招聘美国科研及临床运营人员为公司产品的临床启动、临床执行，以及未来潜在的国际销售提供支持与帮助。”

无论是和跨国巨头加强合作，还是自身从一开始即放眼全球化，路杨认为，国际化合作是中国生物制药公司未来发展的一条必由之路。“很大程度上，市场决定了未来生物制药企业的发展与合作模式，因为整个创新的市场中90%在国外，它会推动中国制药企业参与到全球的创新竞争中。如要推动自身产品在全球创新中占据一席之地，我们需要考虑整个国际化开发，甚至未来潜在的国际化销售。”